Bizim Semtin Çocukları, çocukluklarından beri ayrılmaz iki dost olan Samet ve Yusuf’un hikayesini konu alıyor. Aynı gece kulübünde çalışan ikili, mahallenin zorlukları ve kabadayı Cevat’ın oyunlarıyla yüzleşmek zorunda kalır. Yusuf’un lüks araçları çalma hevesi ve yanlış bir tetkik sonucu ölümcül hastalığı olduğu sanılması, dostluğun ve cesaretin sınandığı olaylar zincirini başlatır.
Samet, hem en yakın arkadaşını hem de sevgilisi Dicle’yi korumak için büyük riskler alırken, Yusuf hayata yeniden tutunmaya çalışır.
